Metabolismo de ácidos grasos

Metabolismo de ácidos grasos
1. Localización y acumulación
2. Degradación: β-oxidación
3. Síntesis de cuerpos cetónicos

1. Localización y acumulación
Todo el exceso de glucosa se convierte en ácidos grasos (lípidos): Se encuentran en nuestro organismo circulando por la sangre gracias a la formación de lipoproteínas, o unidos a albúmina. Son tóxicos en sangre al tener radicales COOH nucleofílicos, por ello las forman. El hígado puede retener el 30% de los ácidos grasos circulantes en sangre. En cetosis, adquiere gran capacidad para degradarlos, y así restablecer el nivel de glucosa y evitar su toxicidad. Los lípidos endógenos (provenientes del mismo organismo, y no de la dieta) se pueden almacenar de manera “ilimitada” en tejido adiposo, y en los poros que deja el tejido conjuntivo en el hígado. Se acumulan ya que hay muy poca regulación para su síntesis y degradación. Los triglicéridos son movidos por la triglicérido lipasa(1), enzima que hidroliza triglicéridos, generando mucha energía(2). Es sensible a hormonas.

2. Degradación: β-oxidación
La FBAP los acerca a mitocondrias. Se activan en la membrana mitocondrial. Una vez activados, ingresan en la ruta degradativa gracias a las acil coenzima A sintetasas(3), liberando PPi (4). - ¿Por qué se dice que los ácidos grasos saturados son “malos”? - Por su adenilización, que ayuda a que se produzca un estado de hipercolesterolemia, con sus consiguientes problemas cardiovasculares: Los ácidos grasos saturados activan a la HMGGA reductasa, un enzima que cataliza un punto de control en la biosíntesis de colesterol. En las mitocondrias se confiere un poder reductor que pasa a la cadena transportadora de electrones, ubicada en la superficie externa de las mitocondrias. La L-carnitina, derivada de la Lys (lisina), es imprescindible para la introducción de ácidos grasos a la mitocondria. Se internaliza uniéndose a un acilCoA(5). Una vez dentro de la mitocondria, se da en las crestas la beta-oxidación, propiamente dicha: (6),(7), donde se acorta en cada ciclo 2 átomos de carbono al ácido graso. Se degrada hasta el final, volviendo a someterlo a acil-CoA deshidrogenasa(8). Las insaturaciones hacen que sea menos energético, al llegar a un doble enlace cis entre el C3 y el C4, las enzimas no pueden seguir. Se requiere de la activación de la δ-3-4-cis-δ-2-3-trans-isomerasa. En los peroxisomas se da una beta oxidación que, si bien es más general, nos es “desconocida”. Su fin no es oxidar completamente los ácidos grasos, sino acortar los que excedan de 24 átomos de carbono hasta 8. Cuando se produce el acortamiento, el octanoilCoA las pasa a mitocondrias donde se degradan. Todas las enzimas entonces son idénticas, excepto la iniciadora: el acilCoA activado reduce FAD gracias a las acilCoA oxidasa, y el FADH2 obtenido se utiliza para reducir O2 a H2O2, agua oxigenada que es degradada en los peroxisomas por una catalasa. Para los ácidos grasos con número impar de átomos de carbono (componentes de la piel, e ingeridos en la dieta), se oxidan hasta el residuo de CH3-CH2- CO-S~CoA. Éste se incorpora al ciclo de Krebs como succinil-CoA (9).

3. Síntesis de cuerpos cetónicos
En situaciones de ayuno prolongado, el tejido adiposo envía AAs al músculo para su consumo. El hígado los retira de la beta-oxidación, y se sintetiza glucosa desde el oxal-acetato. El AcCoA se va a una vía alternativa, hacia cuerpos cetónicos (10). Sólo el hígado sintetiza cuerpos cetónicos, El acetoacetato obtenido en la ruta descrita en (10) se descarboxila espontáneamente, catalizado por la beta-hidroxibutirato deshidrogenasa, y sigue una ruta metabólica hasta dar dos acetil CoA (11). - ¿Para qué sirven los cuerpos cetónicos? - Son un combustible energético dirigido desde el hígado a todos los tejidos periféricos, como el corazón, el músculo esquelético, y especialmente al cerebro. Se generan sólo cuando los niveles de glucosa en sangre son muy bajos - ¿Por qué no usa el cerebro directamente los ácidos grasos? - Porque los ácidos grasos no pueden atravesar la barrera hematoencefálica (la que protege de las sustancias del torrente sanguíneo a las neuronas. Está compuesta por dendrocitos, y las membranas celulares de los capilares). Los tejidos periféricos utilizan los cuerpos cetónicos como acetil coenzima A. El hígado no los usa porque carece de la 3-cetoacilCoA transferasa.

ANEXO: Rutas metabólicas
Hidrólisis de ácidos grasos a glicerol:
R-CO-O-C(CH₂COOR)₂H →⁽¹⁾→ CH₂OH-CHOH-CH₂OH (Glicerol) → Glicerol-1-(P) → Síntesis de triacilglicéridos/triacilglicerol(TAG) ^(2)
(1): Lipasa, sensible a hormonas.
⁽²⁾: La energía liberada es la que proporcionan tres grupos carboxilo (RCOO^-).
La cascada de señalización para la gluconeogénesis desde la vía de ácidos grasos es similar a la propia para azúcares: Baja [Glucosa]_sangre → ++ Glucagón → Hidrólisis de la reserva de glucógeno → (Fosfoquinasa A (PKA, AMPc dependiente) se fosforila a PKB) → (Triglicéridos→(hidrólisis)→ Glicerol) → Gluconeogénesis (nivela [Glucosa]_sangre)
++: Síntesis

Catálisis de las acil CoA sintetasas:
RCOO^- + CoA-SH + ATP →⁽³⁾→ RCO-S~CoA + AMP + PP_i^(4)
(3): según el ácido graso al que catalicen:
laureilCoA sintetasas (saturado, 12 átomos de C) miristeilCoA '' (s., 14C)
palmitilCoA '' (s., 16C)
estearilCoA '' (s., 18)
araquidilCoA '' (s., 20)
behenilCoA '' (s., 22)
palmitoleilCoA '' (insaturación en C9: 16:1Δ⁹, tipo de omega 16-9=7)
oleilCoA '' (18:1Δ⁹, omega 9) linoleilCoA '' (18:2Δ^9,12, omega 6)
linolenilCoA '' (18:3Δ^9,12,15, omega 3)
araquidonilCoA '' (20:4Δ^5,8,11,14, omega 6)
⁽⁴⁾: El pirofosfato se degrada a dos fosfatos inorgánicos con un ΔG⁽⁺⁾=2ΔG⁽⁺⁾_ATP=7'3kcal/mol) Internalización en la mitocondria de la L-carnitina:
L-carnitina + acilCoA (citoplasma) → Acilcarnitina + CoA (⁽⁵⁾, ACT1) → Acilcarnitina (matriz mitocondrial, desacilación por ACT2) → Carnitina (mitocondria)⁽⁵⁾: Un derivado de la carnitina entra gracias a la translocasa: acil carnitil transferasa I (ACT1)

Beta-oxidación:
(Ácido graso)-CoA →(acil-CoA deshidrogenasa, flavín dependiente)→ trans⁽⁷⁾Δ2(enoil)-CoA →(enoil-CoA hidratasa)→ 3-2-hidroxiacetilCoA →(NAD⁺→NADH + H⁺)→ β-cetoacil →(cetoacilCoA tiolasa + CoA-SH)→ Ruptura en R-CO-S~CoA + AcilCoA (CH3- CO-S~CoA)⁽⁷⁾Todos los ácidos grasos de forma natural son cis, aquí se consigue que se revierta su conformación para el doble enlace.⁽⁸⁾ Para un ácido graso saturado de 2n átomos de carbono:
C_2nH_4nO₂ → 8AcCoA + 7FADH2 + 7NADH → 8x12 + 7x2 + 7x3 – 2 (porque para comenzar la beta oxidación hay que transferirle un AcCoA, lo que gasta 2ATP) = 129ATP⁽⁹⁾: Ruta de ácidos grasos impares para succinil-CoA
Iniciada por la propinoilCoA carboxilasa:
CH3CH2COSCoA → b-metilmalonilCoA → b-metilmalonilCoA →(mutasa + vitamina B12 como cofactor, si falta provoca la aciduria metilmalonica)→ SuccinilCoA⁽¹⁰⁾: 2xAcCoA → acetoacetilCoA →(+Otro CoA)→ HMG CoA (beta-metilglutaril-CoA) →(sintasa)→ Acetoacetato (principal cuerpo cetónico) + AcCoA⁽¹¹⁾: D-beta-hidroxibutirato → acetoacetato → acetoacilCoA → acetilCoA